基石药业同类首创IDH1抑制剂艾伏尼布的新适应症获美国FDA批准|医麦猛爆料
2021年8月26日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--8月26日，艾伏尼布（ivosidenib）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往接受过治疗的携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。艾伏尼布（ivosidenib）是首个且唯一获得美国FDA批准用于IDH1突变胆管癌患者靶向治疗的药物。
胆管癌是一种起源于胆管细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）两大类，其中肝内胆管癌发病率约占原发性肝脏恶性肿瘤的15~20%，且呈现出了逐年上升的趋势。
对于早期患者来说，手术是最有可能的治愈方式，但是大部分肝内胆管癌的患者初次就诊时常因伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治的机会。目前，NCCN指南推荐的胆管癌的标准治疗为吉西他滨联合顺铂的化疗，但客观缓解率（ORR）仅为15~26%，总生存期（OS）小于1年，且大多数患者最终会对治疗产生耐药。
近些年来，随着对胆管癌发病机制的了解取得了较大的进展，胆管癌的靶向治疗也不断在探索和突破中前进。既往的研究发现20%~30%的胆管癌患者伴有IDH1突变，IDH1突变会导致D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）水平上调，这是一种致癌代谢物，可引起广泛的表观遗传改变。D-2-HG与α-KG的结构相仿，可竞争性抑制依靠α-KG参与的双加氧酶的活性，促使P53及DNA甲基化水平上调，从而导致细胞异常分化。
艾伏尼布（ivosidenib）是一种新型特异性的靶向IDH1突变的口服抑制剂，也是同类首个（first in class）靶向药物，能够使体内致癌代谢物2HG减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。
FDA批准这一适应症是基于ClarIDHy研究的数据，ClarIDHy研究是首个也是唯一一个针对既往接受过治疗并携带IDH1突变胆管癌的随机III期试验。ClarIDHy研究的结果显示，主要终点独立审查委员会评估的无进展生存（PFS）具有统计学意义的改善（风险比[HR] =0.37；95% CI [0.25, 0.54]，p<0.001）。艾伏尼布组和安慰剂组的中位PFS（95% CI）分别为2.7（1.6,4.2）和1.4（1.4,1.6）个月。艾伏尼布组6个月的PFS率为32%，12个月的PFS率为22%，而安慰剂组没有患者在6个月后疾病没有进展或死亡。
研究方案规定，随机接受安慰剂治疗的患者可在疾病进展时交叉接受艾伏尼布治疗，而安慰剂组中有很高比例的患者（70.5%）交叉到艾伏尼布治疗。研究还显示，与随机接受安慰剂治疗的患者相比，随机接受艾伏尼布治疗的患者关键次要终点总生存期（OS）表现出改善，但未达到统计学显著差异。OS结果基于OS的最终分析（基于PFS最终分析16个月后发生的150个事件）。艾伏尼布组的中位OS（95% CI）为10.3（7.8,12.4）个月，安慰剂组未调整交叉的中位OS为7.5（4.8,11.1）个月。
该研究中观察到的安全性与之前发表的数据一致。胆管癌患者最常见的不良反应（15%）是疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。
这项ClarlDHy研究的最终结果验证了艾伏尼布（ivosidenib）在晚期标准治疗失败的胆管癌患者的生存获益，这是全球第一项针对IDH1突变的靶向治疗晚期胆管癌改善PFS和OS的随机对照研究，为IDH1突变的胆管癌的靶向治疗添加了更多依据。
艾伏尼布（ivosidenib）的作用机理决定了在IDH1突变胆管癌患者之外，还有更多的治疗潜力，包括IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征（R/R MDS）、IDH1基因突变的急性髓系白血病（AML）。
早在2018年7月，艾伏尼布（ivosidenib）就获得了美国FDA批准，用于治疗经FDA批准的、伴随诊断检测的携带易感IDH1基因突变的复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者，并在2019年5月，美国FDA批准了艾伏尼布（ivosidenib）的补充新药申请，用于治疗75岁及以上、因其它合并症而无法使用强化化疗的新诊断IDH1基因突变的AML患者。因治疗AML良好的效果，艾伏尼布之前获得了FDA快速通道和孤儿药资格。目前，艾伏尼布（ivosidenib）是全球首个唯一获得FDA批准治疗IDH1突变R/R AML的药物。
今年8月3日，艾伏尼布（ivosidenib）在中国的注册研究CS3010-101研究达到预期终点，在IDH1突变的中国R/R AML患者中，艾伏尼布（ivosidenib）显示了明确的疗效和可控的安全性，且与全球研究人群中的疗效和安全性数据基本一致，具体的研究数据将在近期召开的国际学术会议上公布。
同时，新药上市申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理并纳入优先审评。且早在2020年，艾伏尼布（ivosidenib）就被成功写入2020版《CSCO 恶性血液病诊疗指南》，并被CDE纳入“临床急需境外新药名单（第三批）”。
此外，基石药业合作伙伴全球制药公司施维雅于8月4日宣布，艾伏尼布（ivosidenib）与化疗药物阿扎胞苷联合治疗先前未经治疗的IDH1突变AML成人患者的全球III期双盲安慰剂对照AGILE研究达到了无事件生存期（EFS）这一主要终点。
与阿扎胞苷联合安慰剂相比，艾伏尼布（ivosidenib）联合阿扎胞苷治疗在EFS中取得了具有统计学意义的改善。此外，该试验达到了其所有关键的次要终点，包括完全缓解（CR）率、总生存期（OS）、CR和伴部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率以及客观缓解率（ORR），AGILE研究的详细数据将在未来的学术会议上进行公布。这项研究成果对于未接受治疗的IDH1突变AML患者意义重大，在单药治疗IDH1突变的R/R AML成人患者以外，更为艾伏尼布（ivosidenib）成为AML的一线治疗药物提供了可能性。
小结
艾伏尼布（ivosidenib）作为一款新型特异性的靶向IDH1突变的口服抑制剂，不仅在IDH1突变的胆管癌患者中展现了良好的生存获益，还同时涵盖了初治与复发难治的AML患者，扩大了受益人群。我们期待艾伏尼布（ivosidenib）能在国内早日获批上市，惠及更多中国患者。
参考资料：
1. Gut and Liver, Vol. 11, No.1, January 2017, pp.13-26.
2. World J Gastrointest Oncol. 2017, July 15; 9(7): 268-280.
3. Data on file. Servier. July 30th, 2021
4. Zhu A X, Macarulla T, Javle M M, et al. Final results from ClarIDHy, a global, phaseIII,randomized, double-blind study of Ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase1 (IDH1) mutation[R]. 2021 ASCO-GI, abs 266.
5. ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination With Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Last accessed: July 2021.